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年中国法院50件典型知识产权案例涉及抗血小板药替格瑞洛的化合物专利创造性判断中改进动机的认定补充实验数据的采信标准文书标题：北京市高级人民法院（）京行终号民事判决书裁判日期：年12月24日合议庭：焦彦、戴怡婷、王东勇书记员：焦光阳、王瑜行政/发明专利/专利确权/创造性/改进动机/补充实验数据/马库什权利要求年《中华人民共和国专利法》第二十二条第三款上诉人（原审原告）：阿斯利康(瑞典)有限公司。被上诉人（原审被告）：原国家知识产权局专利复审委员会。原审第三人：深圳信立泰药业股份有限公司。上诉人阿斯利康(瑞典)有限公司（简称阿斯利康公司）因发明专利权无效行政纠纷，不服中华人民共和国北京知识产权法院（简称北京知识产权法院）（）京73行初号行政判决，向中华人民共和国北京市高级人民法院（简称北京高院）提起上诉。北京高院于年10月30日受理后，依法组成合议庭，于年11月19日公开开庭审理了本案。上诉人阿斯利康公司的委托代理人吴立、邰红，被上诉人中华人民共和国国家知识产权局专利复审委员会（简称专利复审委员会）的委托代理人李新芝、刘新蕾到庭参加了诉讼。原审第三人深圳信立泰药业股份有限公司（简称信立泰公司）经北京高院合法传票传唤书面表示不参加庭审，北京高院予以缺席审理。年12月24日，北京高院作出终审判决。本案涉及阿斯利康公司拥有的名称为“新的三唑并(4,5-D)嘧啶化合物”、申请号为.3的发明专利（简称本专利）。年4月27日，信立泰公司针对本专利权向专利复审委员会提出了无效宣告请求。年10月10日，专利复审委员会作出第号无效宣告请求审查决定（简称被诉决定），宣告本专利权全部无效。阿斯利康公司不服被诉决定，向北京知识产权法院提起行政诉讼。北京知识产权法院认为：专利复审委员会将证据1实施例86化合物作为本专利最接近现有技术，并未违反请求原则，审理程序亦无不当。反证5系本专利申请日后完成的涉及代谢稳定性的实验数据。虽然本专利授权公告时的说明书第2页在“本发明的背景”部分记载了“现已发现在国际专利申请WO范围内的某些化合物，但没有特别说明其中化合物显示与意想不到的高代谢稳定性和生物利用率结合的高效能……”，但说明书通篇再未提及本专利所述化合物的代谢稳定性，亦未给出任何有关代谢稳定性的实验数据，即阿斯利康公司声称的代谢稳定性方面的技术效果在本专利说明书中并未明确记载。通过阅读本专利说明书，本领域技术人员根据现有技术亦无法直接地、毫无疑义地得出本专利具有意想不到的代谢稳定性的技术效果。反证5系证人自行完成的实验，基于证人与专利权人阿斯利康公司之间的利害关系、实验条件和实验数据的真实性无其他证据相佐证的情况，反证5亦不应予以采纳。因此，专利复审委员会对反证5未予采纳，并无不当。本案中，本专利权利要求1与证据1公开的实施例86化合物的区别特征在于：（1）苯基上的取代基不同，本专利权利要求1化合物最右侧苯基上的取代基为3,4-二氟；而证据1实施例86化合物相应苯基上的取代基为4-氯；（2）最左侧环戊烷上的R取代基不同，本专利权利要求1化合物最左侧环戊烷的R取代基为-OCH2CH2OH，而证据1实施例86化合物的相应R取代基为-C(O)NH2。关于区别特征（1），将证据1实施例86化合物的4-氯代苯基上的卤素取代由4-氯取代替换为3,4-二氟取代是本领域技术人员的常规选择。关于区别特征（2），在保持基本核心结构不变的情况下，将证据1实施例86化合物上的酰胺基替换为羟基乙氧基是本领域技术人员经过有限的实验能够得到的，并且本领域技术人员也能预期修饰得到的化合物同样具有P2T-受体拮抗剂的活性。此外，根据本专利说明书中关于药理数据的记载也不能看出这种取代基团的变化取得了预料不到的技术效果。基于上述理由，本专利权利要求1相对于证据1和公知常识的结合，不具有突出的实质性特点和显著的进步，不具备创造性。据此，北京知识产权法院依照《中华人民共和国行政诉讼法》第六十九条之规定，判决驳回阿斯利康公司的诉讼请求。阿斯利康公司不服原审判决，向北京高院提起上诉，请求撤销原审判决及被诉决定。其理由为：1、被诉决定和原审判决关于本专利权利要求1与实施例86之间的区别特征认定有误，两者不具有相近似的结构，本领域技术人员也不会认定实施例86与本专利权利要求1化合物结构上相近；2、被诉决定和原审判决对于本专利权利要求1相对于实施例86实际所要解决的技术问题的认定错误，本专利说明书清楚地记载了本专利具有预料不到的技术效果，专利复审委员会错误排除阿斯利康公司提交的补充数据，该技术效果已明确记载在说明书中，应予采纳。专利复审委员会、信立泰公司服从原审判决。经审理查明：本专利系名称为“新的三唑并(4,5-D)嘧啶化合物”的第.3号发明专利，申请日为年12月2日，最早优先权日为年12月4日，授权公告日为年11月26日，专利权人原为阿斯特拉曾尼卡有限公司，现为阿斯利康公司。本专利授权公告的说明书在第2页“本发明的背景”部分载明：现已发现在国际专利申请WO范围内的某些化合物，但没有特别说明其中化合物显示与意想不到的高代谢稳定性和生物利用率结合的高效能，也没有说明显示优势的在人体中延长抑制聚集作用的预期治疗剂量。该说明书在第11页“本发明的说明”部分载明：本发明的化合物可用作P2T（P2YADP或P2TAC）受体拮抗剂。年4月27日，信立泰公司针对本专利向专利复审委员会提出了无效宣告请求，其无效理由包括本专利权利要求1-12不符合年修改的《中华人民共和国专利法》（简称专利法）第二十二条第三款的规定。信立泰公司的无效请求书明确以证据1为最接近的现有技术评述本专利权利要求1的创造性，并列举了包括证据1实施例86在内的4种具体化合物来说明理由。同时，信立泰公司提交了7份证据，其中：1、WO98/A1，公开日为年7月2日，复印件共93页，及其中文译文71页；证据1公开了作为P2T-受体拮抗剂的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物，其实施例86化合物为：[1S-[1α，2β，3β，4α(1S*，2R*)]]-4-[7-[[2-(4-氯代苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-2,3-二羟基-环戊烷甲酰胺；证据1化合物的pIC50值均大于5.0。3、WO98/A1，公开日为年1月29日，复印件共28页，及其中文译文23页；4、第.3号中国发明专利申请公开说明书，公开日为年3月27日，复印件共12页；5、第.5号中国发明专利申请公开说明书，公开日为年5月18日，复印件共20页；7、WO94/A1，公开日为年8月18日，复印件共19页，及其中文译文10页。年6月14日，专利复审委员会受理了上述请求，并将无效宣告请求书及其他有关文件的副本转给阿斯利康公司，并要求其在指定期限内答复。年7月31日，阿斯利康公司向专利复审委员会提交了意见陈述书和修改后的权利要求书（共8项），提交了证据7摘要的中文译文1页，并提交了反证1-6及相关中文译文。其中，反证5系RobertJ.Riley的声明及相关附件,复印件共58页,及其中文译文12页，反证5系本专利申请日后完成的涉及代谢稳定性的实验数据。年9月15日，专利复审委员会进行了口头审理。在口头审理过程中，信立泰公司和阿斯利康公司对对方出席口头审理人员的身份和资格没有异议，对专利复审委员会合议组成员和书记员没有回避请求。专利复审委员会就本案的无效理由及证据逐一进行了调查，双方当事人充分陈述了各自的意见。在此基础上，专利复审委员会记录了以下重要事项：一、阿斯利康公司当庭提交了本专利权利要求书修改替换页（共5项）。信立泰公司对该修改文本没有异议，专利复审委员会认为阿斯利康公司所作修改为删除式修改，符合专利审查指南有关修改方式的要求，因此,以该修改文本作为口头审理调查的基础。修改后的权利要求书如下：“1.一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：[1S-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]]-3-[7-[[2-(3，4-二氟代苯基)环丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1，2-二醇。2.一种药用组合物，其中包含根据权利要求1的化合物以及药学上可接受的稀释剂、辅助剂和/或载体。3.根据权利要求1的化合物，作为活性成分，在制备用于治疗或预防心肌梗死、血栓形成中风、暂时性局部缺血发作和/或外周血管疾病的药物中的用途。4.根据权利要求1的化合物，作为活性成分，在制备用于治疗或预防不稳定或稳定心绞痛的药物中的用途。5.根据权利要求1的化合物，在制备用于治疗或预防血小板聚集疾病的药物中的用途。”二、信立泰公司明确其无效宣告请求的理由为：本专利权利要求1-5不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定，使用的证据组合方式为证据1+公知常识（使用证据3、4、5、7）；放弃说明书公开不充分的无效理由，并放弃使用证据2和证据6。三、信立泰公司当庭提交了如下公知常识性证据8和9以及反证1、2的中文译文各1页并出示证据8、9的原件；阿斯利康公司当庭对证据8、9进行了核实，且未提出异议。四、阿斯利康公司放弃反证4作为证据使用。信立泰公司对反证1、2、3、6的真实性没有异议；认为反证1、2的公开日在本专利申请日之后，与本案不具备关联性；反证1、2的作者和反证5的证人与本案有利害关系，因此不认可其内容的真实性。年10月10日，专利复审委员会作出被诉决定，认定：1、关于审查文本和法律适用被诉决定所针对的文本为阿斯利康公司于年9月15日提交的权利要求第1-5项以及国家知识产权局于年11月26日授权公告的本专利说明书及其摘要。本专利的申请日为年12月2日，故对本专利的审查应适用年修改的专利法及其《中华人民共和国专利法实施细则》和年版《专利审查指南》（简称审查指南）。2、无效宣告的理由、范围根据信立泰公司在无效宣告请求书及口头审理时的陈述，信立泰公司关于本无效宣告请求的理由及其所使用的证据为：本专利权利要求1-5相对于证据1和公知常识（用证据3、4、5或7予以佐证）的结合不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。3、关于证据在本案中，信立泰公司在口审前共提交了证据1-7，当庭提交了证据8、9，并当庭明确提出放弃证据2、6。基于此，对信立泰公司所提交的证据2、6不再予以考虑。阿斯利康公司对证据1、3、4、5、7、8、9的真实性和公开性没有提出异议，经核实后对证据1、3、4、5、7、8、9的真实性和公开性予以确认。阿斯利康公司对证据1译文的准确性提出异议，但其仅笼统地认为该译文为机器翻译，且未对其有异议的部分提交相应中文译文，根据审查指南的相关规定，应视为无异议。阿斯利康公司在本案中提交了反证1-6，并当庭明确提出放弃使用反证4。基于此，对阿斯利康公司所提交的反证4不再予以考虑。信立泰公司对反证1、2、3、6的真实性未提出异议，经核实后对反证1、2、3、6的真实性予以确认。关于反证5，出具该声明的RobertJ.Riley本人作为证人出席了口头审理，对自己的从业经历以及反证5中相关内容进行了陈述并接受了质询。信立泰公司对证人证言和反证5的真实性未提出异议，仅认为证人与阿斯利康公司存在利害关系、并质疑反证5中实验的完成时间，对反证5的真实性予以确认。4、关于创造性将本专利权利要求1的化合物与证据1中公开的实施例86化合物相比，其区别特征在于以下两点：（1）苯基上的取代基不同，本专利权利要求1化合物最右侧苯基上的取代基为3,4-二氟；而证据1实施例86化合物相应苯基上的取代基为4-氯；（2）最左侧环戊烷上的R取代基不同，本专利权利要求1化合物最左侧环戊烷的R取代基为-OCH2CH2OH，而证据1实施例86化合物的相应R取代基为-C(O)NH2。从本专利说明书及证据1说明书最后一页有关技术效果的描述来看，本专利化合物与证据1化合物均是提供具有大于5.0的pIC50值的P2T-受体拮抗剂，因此，结合上述区别特征来看，本专利权利要求1相对于证据1所实际解决的技术问题仅是提供具有不同取代基的三唑并[4,5-D]嘧啶化合物。对于上述区别技术特征（1）而言，氟代或氯代均为卤素取代基，并且证据1也公开了其上的苯基可任选被一个或多个卤素原子取代（参见证据1权利要求1，说明书第2页），这种苯基上卤素原子的取代属于本领域技术人员的常规基团替换；对于上述区别技术特征（2）而言，无论对于取代基-CH2OH，-OCH2CH2OH和-OH，抑或取代基-C(O)NH2，在药物化合物的设计中，均被本领域技术人员大量用于对母体化合物的结构修饰，这种基团替换属于本领域技术人员的常规技术手段，信立泰公司所提交的证据3、4、5或7也佐证了这一点，而且这种基团替换也未取得任何预料不到的技术效果。因此，本领域技术人员在证据1的基础上结合本领域的公知常识得到本专利权利要求1的技术方案是显而易见的，故本专利权利要求1不具备创造性，不符合专利法第二十二条第三款的规定。阿斯利康公司强调，（1）本专利权利要求1的化合物的发现是多年研究的结果，涉及数千种化合物的合成与实验，在本专利的优先权日之前，本领域技术人员在寻找具有P2T-受体拮抗剂活性的新型抗血栓剂时会
